[의약학, 생명과학] 항암제 내성의 극복방법

[의약학, 생명과학] 항암제 내성의 극복방법

 

항암제의 병용요법

기존의 항암제에 대한 내성의 발생을 극복하기 위한 하나의 방법으로 각 항암제의 병용요법으로 치료를 극대화하는 방법이 있다.

 

대장암의 표적치료제의 경우 EGFR의 활성을 저해하는 단일클론 항체 cetuximab (erbitux®)과 panitumumab (vectibix®)이 가장 많이 사용되는 치료제이다. 둘 다 EGFR의 발현이 있는 약 50%의 대장암 환자 치료제로 사용하고 전체 대장암 환자의 10~20%에서 효과를 보인다. KRAS wild type을 가진 40~60%의 환자에게 처방하면 약 50%의 반응을 보인다. 하지만 50%의 환자에게는 반응하지 않는 것으로 새로운 표적 및 새로운 바이오마커(예를 들면 BRAF, NRAS, PTEN, PI3K 등)의 발굴에 대한 연구가 지속되고 있다. 최근 연구에 의하면 KRAS wild type tumour grafts에서 cetuximab의 선천적 내성을 가진 경우 FGFR (fibroblast growth factor receptor) 1 amplification과 ERBB2, EGFR, FGFR, PDGFR1, MAP2K1 유전자 변이가 관찰되었으며 후천적 내성의 경우 IRS2의 변성이 발견되었다. 각각의 유전자의 amplification이나 변성된 tumour graft 모델에서 단백질을 타겟으로 하는 약물과 cetuximab과의 병용요법의 효과를 비임상 실험으로 확인하였다[15].

 

유방암의 경우 30% 이상의 환자가 human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) 단백질의 발현이 증가한 경우로 HER2를 표적으로 하는 치료제(예를 들면 trastuzumab; 인체화 단일클론 항체)가 개발되어 널리 사용되었다. 하지만 HER2의 작용 억제만으로는 내성의 발생을 막을 수 없어 HER2 유방암의 내성 기전에 영향을 미치는 다양한 신호 전달 체계와의 상호작용 (예를 들면 PI3K/AKT/mTOR)을 억제함으로써 치료 효과를 극대화하는 연구가 이뤄지고 있다.

 

앞서 언급한 면역 체크포인트 항암제 간의(anti-PD-1/L1와 anti-CTLA4) 병용요법뿐만 아니라 단일 체크포인트 항암제와 보조활성인자 약물과의 병용요법, 화학항암제, 표적항암제 또는 방사선 요법과의 다양한 병용요법 역시 진행되고 있다[3,17].

 

항암제 내성

바이오마커의 개발

 면역항암제 개발과 더불어 중요시되는 기술은 바이오마커의 개발이다. 바이오마커가 제시되지 않았던 약물의 개발이 실패한 경우가 많았던 과거에 비해 부작용 예방 및 환자군 설정을 용의하게 하는 바이오마커 개발 시장은 빠른 성장세를 보인다. 바이오마커의 발굴은 환자별로 최적의 치료방법을 마련하여 위험도를 최소화하여 환자별 맞춤 치료에 활용함으로써 기존의 약물에 내성을 보인 환자군의 위험도를 최소화할 수 있는 장점이 있다.

 

대장암과 폐암에서 KRAS, 흑색종과 갑상선암에서 BRAF, 대장암, 흑색종, 폐암에서 NRAS 등 유전자형 분석은 특정 환자군 설정 및 치료제 선정에 효과를 높이고 있다. 앞서 언급한 anti-PD-1 면역항암제 pembrolizumab과 nivolumab의 경우 기전이나 효능 면에서 유사한 점이 많으나 바이오마커의 유무에 차이가 있다. Nivolumab는 PD-L1의 발현율과 상관없이 FDA 승인을 받았고, pembrolizumab은 PD-L1의 발현이 50% 이상인 비소세포성 폐암 환자에게 투여하도록 허가를 받았다[18]. PD-L1의 발현율이 믿을만한 바이오마커인지에 대한 논란은 많으나 현재 적용할 수 있는 가장 유망한 바이오마커이다[19].

 

최근 FDA는 암종에 상관없이 특정 바이오마커의 존재 여부만으로 약물을 처리하는 방안을 처음으로 승인하였다[20]. 앞서 언급한 anti-PD-1 항체 치료제 pembrolizumab은 microsatellite instability-high (MSI-H)나 mismatch repair deficient (dMMR)를 가진 환자를 대상으로 사용이 허가되었다. Pembrolizumab은 면역세포와 암세포에서 발견되는 PD-1/PD-L1의 세포 경로를 표적으로 하는 약물로 2017년 이전에는 특정 환자에게만 국한되었으나 이번 승인으로 MSI-H/dMMR이 공통으로 발견되는 대장암, 위암, 자궁내막암이나 많이 발견되지 않은 암종인 유방암, 전립선암, 갑상선암 등의 치료에도 적용할 수 있게 되었다.

 

 

천연물 유래의 새로운 항암 소재 개발

 

 천연물 유래의 항암제(예를 들면 paclitaxel, vinblastine, camptothecin 등)의 개발은 효과적인 암 환자 치료에 중요한 역할을 해왔다. 천연물질에서 활성성분을 추출하여 의약품으로 개발하는 방식으로 천연물 약재는 오랜 기간 항암제의 소재 및 민간요법 등으로 사용됐다. 항암제 내성의 발생을 극복하기 위하여 식물, 해양, 천연물 등 다양한 생물 자원이 항암제 소재로 개발되는 등 그 중요성이 확대되고 있다.

 

폐암의 표적항암제 EGFR-TKI 저해제인 gefitinib의 획득 내성 표적 단백질(AXL)의 분해를 촉진하는 yuanhuadine는 팥꽃나무의 꽃봉오리 원화에서 추출된 천연 유래 화합물로 AXL 과발현 내성 암종에서 효과적으로 세포사멸을 일으켜 새로운 폐암 내성 극복 항암제로 전임상 연구가 진행 중이다. 표적항암제와 다르게 과발현된 내성 단백질을 분해해 내성의 발생을 초기에 억제할 천연물 유래 항암제로서의 역할이 기대된다.

 

해양 자원(marine natural products, MNP) 역시 암치료제로서의 연구가 꾸준히 증가하고 있다. MNP는 세포의 성장 저해, antimitotic activity (anti-tubulin effects), apoptosis와 autophagy 유도, migration, invasion 또는 metastasis 억제에 영향을 미친다고 알려진다. 또한 화학적 변동성을 가지고 있어 alkaloids, polyketides, terpenes, peptides, carbohydrates 등의 다양한 형태로의 치료제로 만들 수 있는 장점이 있다. 최근 brentuximab vedotin (adcetris®)의 경우 호지킨 림프종 치료에 쓰이는 연체동물에서 추출한 항체-약물 결합체로 2011년 FDA 승인을 받았고, eribulin mesylate (halaven®)는 해면에서 추출한 유방암 타겟 macrolide계 약물로 2010년 FDA 승인을 받았다. 현재 진행되고 있는 연체동물 및 해면에서 추출한 암종 치료제의 임상 시험은 17종이 넘고 다양한 암종의 치료가 기대된다.

 

 

새로운 약물전달시스템의 개발

 항암제를 암세포에 전달하는 방식은 약물을 복용하거나 직접 주사하는 방법이나 이는 암세포가 아닌 정상세포에도 약물이 전달되어 정상 세포를 파괴하기도 하고 약물이 암세포 내로 이동이 차단되기도 하여 항암제의 효과를 제대로 발휘할 수 없게 만든다. 따라서 효과적으로 항암제를 특정 암세포에만 전달할 수 있는 시스템 개발이 진행되고 있다.

 

Death Receptor 5 (DR5)는 tumour necrosis factor receptor (TNFR) family에 속하는 pro-apoptotic 세포 표면 수용체이다. 비임상 시험 결과에 비하여 DR5를 표적으로 하는 약물의 임상연구 결과가 기대에 못 미쳐 약물의 효과를 극대화하기 위한 나노파티클을 이용한 약물의 처리가 연구되었다. Polymer-based nanotherapeutic incorporating both a functionalized polyethylene glycol (PEG) layer에 DR5 항체를 붙여 DR5를 가진 대장암 환자에게 처리 후 효과적인 암세포 사멸을 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 확인하였다.

 

 

 

참고문헌 : 항암제 내성을 극복하기 위한 최신 연구 동향